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    公开号:WO1991012236A1
    申请号:PCT/JP1991/000138
    申请日:1991-02-06
    公开日:1991-08-22
    发明作者:Akira Morino；Iwao Morita；Shin-Ichi Tada
    申请人:Nippon Shinyaku Co., Ltd.；
    IPC主号:C07C311-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 睿
    [0002] ス ルホ ン ァ ニ リ ド誘導体及び医薬 技 怖 分 野
    [0003] 本発明は、 次の式 〔 I 〕
    [0004] で表される化合物、
    [0005] 次の式 〔 E〕
    [0006] N H S 0 2 C H a
    [0007] 〔 E 〕 で表される化合物、
    [0008] 次の式 〔ΠΙ〕 〕 で表される化合物、
    [0009] 次の式 〔IV〕
    [0010] で表される化合物、
    [0011] 次の式 〔V〕
    [0012] で表される化合物、
    [0013] 次の式 〔ΎΙ〕 で表される化合物、 の上記 〔 I〕 〜 〔VI〕 の化合物で構成 される群から選択される一の化合物、 若しく はその光学活 性体、 又はこれらの薬理学的に許容される塩に関する。 本 発明に係る化合物は、 尿失禁治療剤として極めて有用であ る 0
    [0014] 背 景 ά fer
    [0015] 尿失禁は、 膀胱、 尿道を柽由してなされる尿の排泄動作 が随意に行われなくなる症状である。
    [0016] 平均寿命が著しく延びたことから老人医療の高度化が叫 ばれて久しいが、 寝たきり老人の尿失禁発現顔度は約 75% と推定され、 この克服のための尿失禁治療剤の開発が治療 者介護者の切実な問題となってきている。
    [0017] 今日、 女埤の社会的進出が注目されているが、 尿失禁は 女性特に妊振を経験した女性に多く、 社会参加に不安を惹 起することから尿失禁治療剤の重要性が髙まってきている, 従来の尿失禁治療剤には、 例えばフラボキサー ト等のよ うに、 頻尿を治療することによって尿失禁回数の減少を目 指す治療剤があった。 これらは膀胱に作用してその弛緩に よって尿失禁を克服せんとするものであった。
    [0018] —方これとは別の作用機作に基づいて尿失禁を防止する 薬剤として、 α 受容体刺激剤があった。 これは尿道平滑 筋の収縮作用を促すことにより症状を克服するもので、 例 えば昇圧剤ミ ド ド リ ンゃ鎮咳剤ノルエフ X ド リ ン等が主と して日本以外の菌において用いられていた。
    [0019] 特公昭 41-15101号公報、 特公昭 42-06169号公報、 特公昭 45-19500号公報には、 ^下の一般式を有する化合物群とそ の化合物の一部に、 脈管昇圧物質、 脈管降圧物質、 鎮痛剤、 気管支拡張剤、 な一受容体刺激物質、 α—受容体遮断剤、 J9一受容体刺激物質、 一受容体遮断剤、 パパペリ ン様平 滑筋弛緩剤、 又はアナフィ ラキシーの抑制防止に投立つ抗 炎症剤として適している有用な薬理効果等の広範な作用が ある旨が記載されている。
    [0020]
    [0021] 〔式中 Xは氷素、 ヒ ドロキシ基、 ア ミ ノ基、 低級アルコキ シ基、 ペンジルォキシ基、 ハロゲン、 メチル基又は
    [0022] R 2 S 0 2 N H—基であり、 R 1及び R 2は低級アルキル基、 フユニル基又は ト リル基であり、 R 3 は水素又はメチル基 を表わし、 Zは >C =0、 文は >CHOH基を表わし、 -NR5 (R4) 基に於ける R4 は氷素、 低級アルキル基又 はペンジル基であり、 R S は永素、 低級アルキル基、 アル 了ルキル基、 環置換アルアルキル基、 ァ リ ールォキシ了ル キル基又は瑋置换了リ ールォキシアルキル基を表わすか (この場合前記琨匿換基はヒ ドロキシ基、 メ トキシ基又は メチレンジォキシ基であり且前記低极了ルキル基及び低級 アルコキシ基は 4個以内の炭素原子を有し、 前記アルキル 基、 環置換了ルアルキル基及び環置換ァリ ールォキシアル キル基は 10個 £1内の炭素原子を有するものである） 或はま た R*及び Rsは窒素原子と共にビ a Uジノ基、 モルホ リ ノ 基又はピペリ ジノ基を表わす〕 を有するスルフォンァニリ
    [0023] Γ Ο
    [0024] 更に、 特公昭 41-15101号公報 （12頁左欄） には上記一般 式で表される化合物の一つとして 2-フルオロー 5- (2—メチ ルァ ミ ノ ー 1-ヒ ドロキシェチル） メタ ンスルホンァニリ ッ ドが記載されている （注 ·用語等は公報記載のまま） 。 こ れは下記構造式 〔X〕 を有するものである。
    [0025] T JP91/00138
    [0026] 6
    [0027] しかしながら、 これら先行出願に開示された化合物の有 する薬効は平滑筋に対する一般的収縮作用のみであって、 これらから尿失禁治療に役立つ薬剤を見出すことは困難で の つ / 。
    [0028] 発 明 の 開 示
    [0029] 尿道平滑筋を収縮する作用を有していたとしても尿失禁 治療剤として適用することができるためには、 ①末梢血管 等他の臓器への作用と比較して目的臓器たる尿道平滑筋の 収縮作用が選択的に強いものであること （いわゆる臓器選 択性があること） 、 ②柽ロ投与によっても充分な効果が比 較的長時間持続すること、 ③生体に対する毒性が弱いもの
    [0030] であること、 等の特徴を有することが必須であった。 本発 明の目的はこれらの特徴を有する物質を探索することにあ つ 7 0
    [0031] 本発明の要旨は、 本発明化合物が有する構造式そのもの にある o
    [0032] 既に明らかなように、 本発明化合物 〔 I〕 は、 特公昭 41 -15101号公報記載の化合物のうち、 R 1 がメチル、 Xがフ ッ素、 が> 0 11 0 11、 R 3 、 R 4 、 R 5 が水素、 である 化合物である。 本発明化合物 〔 I〕 はまた、 〔X〕 とは、 ①フッ素の置換位置が 2-位ではなく 4-位である、 ②ァミ ノ 基にメチル基が置換せずに氷素のままである、 の 2点が異 なる化合物である。
    [0033] 本発明化合物 〔Π〕 は、 特公昭 41-15101号公報記載の化 合物のうち、 R1 がメチル、 Xがフッ素、 2が>じ1!011、 R 3 がメチル、 R4 、 R9 が氷素、 である化合物である。 本発明化合物 〔Π〕 はまた、 〔X〕 とは、 ①フッ素の匿換 位置が 2-位ではなく 4-位である、 ②了ミノ基にメチル基が 置換せずに水素のままである、 ③ァミノ基が接続する炭素 にメチルが置換している、 の 3点が異なる化合物である。 本発明化合物 〔II〕 は、 フユュル基に置換するフッ素が ニ偭であるので、 特公昭 41-15101号公報記載の化合物には 舍まれることがない。
    [0034] 本発明化合物 〔IV〕 は、 特公昭 41-15101号公報記載の化 合物のうち、 R1 がメチル、 Xがフッ素、 ∑が> 11011、 R3 がメチル、 R4 、 R5 が氷素、 である化合物である。 本発明化合物 〔IV〕 はまた、 〔X〕 とは、 ①ァミ ノ基にメ チル基が置換せずに水素のままである、 ②ァミ ノ基が接続 する炭素にメチルが置換している、 の 2点が異なる化合物 である。
    [0035] 本発明化合物 〔V〕 は、 フ ニル基に置換するフッ素が 二個であるので、 特公昭 41-15101号公報記載の化合物には 含まれることがない。
    [0036] 本発明化合物 〔VI〕 は、 特公昭 41-15101号公報記載の化 合物のうち、 R】 がメチル、 Xがフッ素、 が>〇11011、 R3 、 、 R 5 が水素、 である化合物である。 本発明化 合物 〔VI〕 はまた、 〔X〕 とは、 ①フッ素の置換位匿が 2- 位ではなく 5-位である、 ②ァミ ノ基にメチル基が置換せず に水素のままである、 の 2点が異なる化合物である。
    [0037] 上記のことから本発明化合物は前記先行出願明細書に記 載された化合物群から選択された一の化合物を含むもので あるが、 本発明化合物が前記先行出願明細害に具体的に開 示されている事実はない。 本発明はまた、 本発明化合物が 特異的に有する薬理作用を発現することを本発明者らが見 出したことによって初めて完成されたものであり、 いわゆ る選択発明として前記先行出願明細書記載の発明とは異な る発明であって、 かつ先行出願明細害記載の発明からは容 易には想到することができなかった発明でもある。
    [0038] 本発明化合物はその構造式から明らかなように 1個又は 2個の不斉炭素を舍むから、 2個又は 4個の立 異性体が 存在する。 これらの立体異性体のうち、 各光学活性体及び これらの混合物のいずれもが本発明に包含されることは明 白である。
    [0039] 本発明化合物 〔 I〕 〜 〔Ή〕 は、 下記一般式 〔X I〕 の ように表すことができる。
    [0040] N H S 0 2 C Η 3 〕 ここに R H、 R 1 2は水素又はメチルを表し、 X n はモノ 置換フッ素又はジ置換フッ素を表す。
    [0041] 本発明化合物 〔X I〕 は、 例えば、 化合物 〔X E〕 又は その塩の還元によって製造玄ることができる。
    [0042] Π 〕 この還元反応は、 それ自体公知の方法で行うことができ る。 例えば、 化合物 〔X E〕 又はその塩の、 ナ ト リ ウム、 亜鉛等の金属による還元、 永素化ホウ素ナ ト リ ウム、 氷素 化アル ミ ニウム りチウム等の佘厲水素鐯化合物による還元、 及びパラジゥ厶、 ラネーニッケル等の揍触水素添加により、 本発明化合物 〔X I 〕 のラセ ミ体を製造することができる c 化合物 〔X Π〕 又はその塩の、 ナ ト リ ウム、 亜鉛等の金 属による還元は、 例えば、. 了ルカ リ金属を低級了ルコ ール とともに反応することによって行うことができる。 アル力 リ金属としてナ ト リ ウム、 リチウム等を 1〜 20当量使用し、 エタノ ール、 tert-ブタノール、 tert -ァミ ルアルコ ール 等の低扱アルコ ールを 1〜 ： 100倍量用い、 一 10〜 120でに て 2〜 30時間反応することにより、 本発明化合物 〔X I 〕 を製造することができる。
    [0043] また、 亜鉛、 アルミ ニウ ム等の両性金属を中性又はアル 力 リ性永溶液とともに反応することによって行うことがで きる。 亜鉛、 アルミニウム等を 1 〜20当量使用し、 水酸化 ナ ト リ ウム、 永酸化力 リ ウムの 0 〜50%水溶液を 5 〜 150 倍-量用い、 5 〜 lOO :にて 1 〜20時間反応することによつ て本発明化合物を製造することができる。
    [0044] 化合物 〔X E〕 又はその塩の、 氷素化ホウ素ナ ト リ ウム、 氷素化了ルミニゥムリチウム等の金属氷素錯化合物による 還元は、 例えば永素化ホウ素ナ ト リ ゥムを 0. 25〜 1. 0モル 使用し、 水、 メタノ ール、 エタノ ール、 イ ソプロパノ ール 等のプ口 ト ン性溶媒 2 〜 100倍量に溶解し、 一 50〜80 :に て 0. 5〜 3時間反応することにより本発明化合物 〔X I〕 を製造することができる。
    [0045] また氷素化アルミニウム リチウムの場合には、 上記のプ ロ ト ン性溶媒に代えて、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 1， 4 -ジォキサン、 ジメ トキシェタ ン等のエーテル 系溶媒を使用し、 同様に反応することができる。
    [0046] 金属水素錯化合物としては上記試薬のほかにジボラ ン、 シァノ水素化ホウ素ナト リ ウム、 ト リ ェ トキシ永素化アル ミニゥム リチウム等、 の錯化合物を使用することができる。 化合物 〔X II〕 又はその塩の接蝕永素添加には、 例えばパ ラ ジウム、 ラネーニッケル、 酸化白金、 酸化クロム一銅等 の触媒を D. 5〜50% (w/w) 使用し、 永、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 ィ ソプロパノ ール、 齚酸等のプロ ト ン性極性溶媒 又はエーテル、 ジォキサン、 亍 ト ラ ヒ ドロフラ ン、 酌酸ェ チル等の非プロ ト ン性溶媒 5〜 100倍量に舷¾5し、 1〜200 気圧の氷素雰西気下、 0〜 200 :にて 5〜50時簡接触水素 添加することにより本発明化合物 〔X I〕 を製造すること ができる。
    [0047] また R 1 1が永素の場合、.化合物 〔Χ Π〕 又はその塩を、 MCCP B I NAP, BPPP0H等の不斉配位子を用いて、 文献記載 の方法 〔特開平 1-216963号公報、 ジャーナル ォブ ァメ IIカ ン ケ ミカル ソサイ ァティ ー 110卷 629頁 （1988)、 テ ト ラへドロ ン レターズ 1979年 425頁〕 に従って不斉 還元することにより、 ： 1 1が水素の本発明化合物 〔X I 〕 の光学活性体を製造することができる Θ 例えば、 MCCPM-口 ジゥム触媒 0. 001〜： 10モル％使用し、 水、 メ タノ ール、 ェ 夕ノ ール等のプロ ト ン性極性溶媒 5〜 200倍量に溶解し、 ト リ ェチルァミ ン 0. 01 〜10モル を添加し、 2〜 150気 圧の永素雰囲気下、 1〜 100時間反応することにより、 本 発明化合物 〔X I〕 を製造することができる。
    [0048] 望ま しく は、 MCCPM-口ジゥ厶触媒 0. 01 〜 0. 1モル％、 メタノ ール溶媒、 ト リ工手ル了ミ ン 0. 05 〜 0. 5モル％、 15〜35気圧の永素圧、 40〜70で、 15〜30時間の反応条件が よい。
    [0049] 上記の MCCPM- ジゥムに代えて、 BI HAP-ルテニゥム、 BPPPQH-口ジゥム等の不斉還元触媒を使用しても、同様に反 応することができる。 これらの反応においては、 不斉配位 子の対掌体を適切に選択することにより、 （R) -体又は（S) - 体の光学活性体を任意に製造することができる。
    [0050] 上記光学活性体は、 ラセミ钵よりその塩基性を利用して 光学活性な酸 （酒石酸、 ジペンゾィ ル酒石酸、 マンデル酸 等） を用いて光学分割することにより取得することができ る Ο
    [0051] さらに詳細に説明すれば、 本発明化合物は、 例えば、 以 下の ω〜 (}の方法 （注 ：例として、 R 11が永素の場合のみ を示してある。 ） により取得することができる。
    [0052] ここに Ar とは、
    [0053]
    [0054] を表す。 X はハロゲンを表す。
    [0055] X2 R21R82NH
    [0056] (DArCOCHa → ArC0CH2X → ArCQCH2NR21 R22
    [0057] → ArCHCHsNHR13 OH
    [0058] R21は永素、 メチル又はペンジル、 R22は水素、 又はベン ジル、 R12は水素又はメチルを表す。
    [0059] この場合において、 R21又は R23がべンジルであるときに は、 力ルポニル基の還元と同時に脱ペンジル化反応をする ことによって目的物を取得することができる。 場合によつ ては、 脱ペンジル化反応を行った後にカルボニル基の還元 をして目的物を取得することもできるし、 またカルボニル 基を還元した後に脫ペンジル化反応をすることによって目 的物を取得することもできる。
    [0060] (CH 2) 8N4 +
    [0061] (2)ArC0CH2X → ArC0CHaN4 (CH2) 6
    [0062] χ-
    [0063] HC1 Η3
    [0064] → ArC0CH2NH2 · HC1 ■→ ArCHCH8NH2
    [0065] (Na'BH*) I
    [0066] (3) Ar
    [0067] HC1 H8
    [0068] → ArC0CH8NH2 · HC1 → ArCHCH2NH2
    [0069] (NaBH4). I
    [0070] OH
    [0071] NaN3 - L iAlH*
    [0072] (4}ArCQCHaX → ArC0CHaN3 → ArCHCH8NH2
    [0073] QH
    [0074] R , 2NH2
    [0075] {5)ArCH-CH2 → ArCHCH2NHR 1 2
    [0076] 0 DH n-BuONO H3
    [0077] (6)ArC0CH3 - ArCQCH=NOH;— ArCHCH3NH2
    [0078] OH NH20H TsCl
    [0079] (7) ArC0CH3 → ArCHCH3 → ArCHCHa
    [0080] NOH NOTs
    [0081] NaOBt HC1 NaBH«
    [0082] → → ArC0CHaNHa → ArCHCH2NH2
    [0083] ♦HC1 I
    [0084] OH
    [0085] SOC CuCN LiAlH*
    [0086] (8) ArCOOH → -→ ArCOCN - ArCHCH3NH2
    [0087] OH
    [0088] CH3NQ2 MnQ2 Hs
    [0089] (9)ArCHO → → ArCOCH2N02→ ArCHCH8NH2
    [0090]
    [0091] OH 上記の本発明化合物の製造方法とその他の有益な製造方 法の一例を、 化合物中のフユニルにフッ素が置換している ものについて図示すれば、 以下のように記載することがで きる。 F (
    [0092] Ol
    [0093] CH2(C00Bt)
    [0094] NaH r F(n)
    [0095] C'0CH(CQ3Bt) c. HaSO, HNQ;
    [0096] F (n)
    [0097] COCH-
    [0098]
    [0099] c. HC1 ftHSOaMe
    [0100] CH3S02C1 Br:
    [0101] P (n)
    [0102] COCH;
    [0103]
    [0104] F
    [0105] 式 〔 I 〕 〜 〔VI〕 で表される化合物の薬理学的に許容さ れる塩は本発明に包会される。 このような塩としては、 塩 酸、 臭化永素酸、 硫酸、' 尋揮等の鉱酸の塩、 齚酸、 ク ェ ン 酸、 酒石酸、 マレイ ン酸、 コハク酸、 フマル酸、 パラー ト リレエ ンスルホ ン酸、 ベンゼンスルホン酸、 メ タ ンスルホ ン 酸等の有機酸の塩等を挙げることができる。 特に、 塩酸塩 又は酒石酸塩が好ましい。
    [0106] 本発明化合物を医薬として投与する場合、 本発明化合物 はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担 体中に、 例えば 0. 1% ~ 99. 5%、 好ましく は 0. 5% ~ 90% 舍有する医薬組成物として、 人を含む動物に投与される。
    [0107] 担体としては、 固形、 半固形、 又は液妆の希釈剤、 充塡 剤、 及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医 薬組成物は、 投与単位形態で投与することが望ましい。 本 発明医薬組成物は、 柽ロ投与、 組織内投与 （静脈内投与）、 局所投与 （柽皮投与等） 又は柽直腸的に投与することがで きる。 これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはも ちろんである。 例えば、 柽ロ投与が特に好ましい。
    [0108] 尿失禁治療剤としての用量は、 年齢、 体重、 等の患者の 钛態、 投与経路、 病気の性質と程度等を考慮した上で調製 することが望ましいが、 通常は、 成人に対して本発明の有 効成分量として、 1 日あたり、 0. 01mg〜 1 g Z日 Zヒ ト の 範囲が、 好ましく は、 0. lnig〜 300ragZ日 Zヒ トの範囲が 一般的である。 場合によっては、 これ以下でも足りるし、 また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。 また 1 日 1〜 3回に分割して投与することが望ましい。
    [0109] 経口投与は面形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 散 剤、 錠剤、 糖衣剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 懸濁剤、 液剤、 シロ ップ剤、 ドロ ップ剤、 舌下錠その他の剤型によって行 うことができる。
    [0110] 剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造さ れる。 散剤は活性物質を適当な細かさと成し、 ついで同様 に細かく した医薬用担体、 例えば澱粉、 マンニ トールのよ うな可食性炭水化物その他と混合することにより製造され る。 必要に応じ風味剤、 保存剤、 分散剤、 着色剤、 香料そ の他のものを混じてもよい。
    [0111] カプセル剤は、 まず上述のようにして粉末状となった末 剤や散剤あるいは錠剤の項で述ぺるように顆粒化したもの を、 例えばゼラチンカブセルのような力ブセル外皮の中へ 充读することにより製造される。 滑沢剤や流動化剤、 例え ばコ ロイ ド钛のシ リ カ、 タルク、 ステ了 リ ン酸マグネシゥ ム、 ステ了 リ ン酸カルシウム、 固形のポ リ エチレングリ コ ールのようなものを粉末状態のものに混合し、 然るのちに 充填操作を行うこともできる。 崩壊剤や可溶化剤、 例えば カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロ ー スカルシウム、 低置換度ヒ ド σキシブ口 ピルセルロース、 炭酸カルシウム、 炭酸ナ ト リ ゥ厶、 を添加すれば、 カプセ ル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することがで 含る。
    [0112] また、 本品の微粉末を植物油、 ポ リ エチレングリ コール、 グリ セ リ ン、 界面活性剤中に懸濁分散し、 これをゼラチン シー トで包んで软カプセル剤とすることができる。 錠剤は 粉末混合物を作り、 顆粒化もしく はスラグ化し、 ついで崩 壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造され o
    [0113] 粉末混合物は、 適当に粉末化された物質を上述の希釈剤 やペースと混合し、 必要に応じ結合剤 （例えば、 カルボキ シメチルセル π —スナ ト リ ウム、 アルギン酸塩、 ゼラチン、 ポ リ ビニルピロ リ ド ン、 ポ リ ビニル了ルコ ールなど） 、 溶 解遅延化剤 （例えば、 パラフィ ンなど） 、 再吸収剤 （例え ば、 四級塩） や吸着剤 （例えばペントナイ ト、 カオ リ ン、 y ン酸ジカルシウムなど） をも併用してもよい。 粉末混合 物は、 まず結合剤、 例えばシ ップ、 澱粉糊、 アラビアゴ ム、 セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、 ついで 篩を強制通過させて顆粒とすることができる。 このように 粉末を顆粒化するかわりに、 まず打錠機にかけたのち、 得 られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも 可能である。
    [0114] このようにして作られる顆粒は、 滑沢剤としてステアリ ン酸、 ステ了 リ ン酸塩、 タルク、 ミネラルオイ ルその他を 添加することにより、 互いに付着することを防ぐことがで きる。 このように滑沢化された混合物を次いで打錠する。 また薬物は、 上述のように穎粒化ゃスラグ化の工程を経 ることなく、 流動性の不活性担体と混合したのちに直接打 錠してもよい。 シュラッ クの密閉被膜からなる透明又は半 透明の保護被覆、 糖ゃ髙分子材料の被覆、 及び、 ワ ッ クス よりなる磨上被覆の如きも用いうる。
    [0115] 他の経口投与剤型、 例 ば溶液、 シロ ップ、 エ リヰシル などもまたその一定量が薬物の一定量を舍有するように用 量単位形態にすることができる。 シ口 ッブは、 化合物を適 当な香味水溶液に溶解して製造され、 またエ リキシルは非 毒性のアルコール性担体を用いることにより製造される。 懸濁剤は、 化合物を非毒铨担体中に分散させることにより 処方される。 可溶化剤や乳化剤 （例えば、 エ トキシ化され たイ ソステア リ ルアルコール類、 ポ リ オヰシエチレンソル ビ トールエステル類） 、 保存剤、 風味賦与剤 （例えば、 ぺ パミ ン ト油、 サッカ リ ン） その他もまた必要に応じ添加す ることができる。
    [0116] 必要とあらば、 経口投与のための用量単位処方はマイ ク ロカブセル化してもよぃ0 該処方はまた被覆をしたり、 髙 分子 ' ワ ッ クス等中にうめこんだりすることにより作用時 ¾の延長や持続放出をもたらすこともできる。
    [0117] 非柽ロ的投与は、 皮下 ·筋肉又は静脈内注射用としたと ころの液状用量単位形態、 例えば溶液ゃ懸湯剤の形態を用 いることによって行うことができる。 これらのものは、 ィヒ 合物の一定量を、 注射の目的に適合する非毒性の液状担体、 例えば永性や油性の媒体 懸濁し又は溶解し、 ついで該懸 濁液又は溶液を鑌菌する とにより製造される。 又は、 化 合物の一定量をバイ 了ル とり、 そののち該パイアルとそ の内容物を璩菌し密閉してもよい。 投与直前に溶解又は混 合するために、 粉末又は凍結乾逞した有効成分に添えて、 予備的のパイアルや担体を準備してもよい。 注射液を等張 にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。 さ ら に安定剤、 保存剤、 乳化剤のようなものを併用することも できる。
    [0118] 直腸投与は、 化合物を低融点の永に可溶又は不溶の固钵、 例えばポリ エチレングり コール、 カカオ脂、 髙級エステル 類 （例えばパルミ チン酸ミ リ スチルエステル） 及びそれら の混合物を混じた坐剤を用いることによって行うことがで きる。
    [0119] 本発明化合物の薬剤には、 他の薬剤、 例えば、 他の顔尿 治療剤、 尿失禁治療剤等を配合又は併用することができる。
    [0120] 下に本発明化合物の薬理効果試験例を掲げ.る。
    [0121] I . 尿道平滑筋及び大腿動脈標本に対する作用
    [0122] 雌ゥサギ （2 〜 3. 5kg) を用いて実験を行った。
    [0123] 動物をペン トバルビタール （30mg/ kg, i. v. ) 麻酔下に 放血致死させ、 尿道平滑筋及び大腿動脈を摘出する。 各標 本を改変ク レプス （Mod i f i ed Krebs)液 （37 ：、 混合ガス 通気下） を満たしたマグヌス槽に入れ、 尿道平滑筋、 大腿 動脈とも 1 g の食荷をかけて懸垂した。
    [0124] 被験薬物を累積し、 標本を収縮させることにより濃度反 応曲線を得た。 その濃度反応曲線より、 E D 5 L)値 （M)、 及 び P D 3 值を算出し、 更に尿道選択性を求めた。 結果を下 表に示す, 物 PD 2 選ZS枳 J V性 ul
    [0125] (BDS。； xlO-6 )
    [0126] (B/A) 本発明化合物 5. 36 5. 49 0. 73
    [0127] (4.41) (3.21)
    [0128] フ エ二レフ リ ン 5.43 6.32 0.13
    [0129] (3.75) (0.48)
    [0130] ア ミデフ リ ン 4.97 5.71 0.18
    [0131] (10.8)
    [0132] 本発明化合物としては後記する化合物番号（49B) の化合 物である （R) -（-） - 3， -(2-ァ ミ ノ ー 1-ヒ ドロキシェチル） -4' -フルォ πメタ ンスルホン了二リ ド塩酸塩 〔実施例 5の 化合物〕 を使用した。 本発明化合物の尿道選枳性は、 フ 二レフ リ ン及びアミ デフ リ ンの約 4〜 6倍も高い。 本発明化合物の確実な臓器 選択性が明白であり、 尿失禁治療剤としての有用性が明ら かである。
    [0133] Π. or】 -ア ドレナ リ ン性受容体に対する作用 受容体膜標品の調製は以下の如く行った。 ラ ッ トを断頭 し、 小脳を除く全脳を摘出し、 秤量後、 40倍容 50ΠΙΜト I スー塩酸緩衝液 （ ΡΗ 7.4 ) を加え、 ポ リ ト ンホモジナ ィザ一でホモジナイズし、 39，000xg で 20分間遠心分雜し た。 沈渣に緩衝液を加え、 據瘃し、 再度 20分簡の遠心分雔 を行った後、 その沈渣に 40倍容のト リス一塩酸緩街液を加 えて懸濁し、 受容体胰標品とした。 以上の操作はすべて 4 •Cの冷却下に行った。
    [0134] a i -ァドレナり ン性受容体結合試験は、 放射性リガンド として 〔3H〕 一ブラゾシン （prazosin) を用いて行った。 まず、 上記の方法で調製した受容体胰標品を 50ηιΜト リス —塩酸緩衝液（PH 7.4)中で 〔3H〕 一ブラゾシン（0.2πΜ) と 25 、 30分藺ィ ンキュペー ト した。 イ ンキュベー ト ^了後、 反応液をガラス繊維 ¾紙 （Whatman GF/B )上に吸引濾過し た。 濾紙を 3 m£の氷冷した緩衝液で 3回洗浄し、 これをパ ィアル瓶に移し、 シンチレ一ター 10m£を加えた。 室温中に 約 10時 K以上放置した後、 その放射活性を液体シンチレ一 シヨ ンカウンターで測定し、 これを全結合 （Total binding) とした。
    [0135] また、 上記と同様の反応を 1 M ブラゾシンの存在下で も行い、 得られた放射活性を非特異的結合 （Non-specific binding)とし、 全結合と非特異的結合との差を特異的結合 (Specific binding)とした。 £1上の実験は、 すべてデュプ リゲー ト （duplicate)にて行った。
    [0136] 〔3H〕 一プラゾシン結合に対する被験薬物の阻害活性は、 種々の濃度の被験薬物存在下において、 受容钵膜標品への
    [0137] 〔3H〕 一プラゾシンの特異的結合量を測定することにより 算出した。 〔3H〕 一プラゾシンの特異的結合を 50%抑制す る薬物濃度を I C50值とした。 結果を下表に示した。 薬物 I C
    [0138] 本発明化合物 0.77 X 10-5 Μ
    [0139] フエ二レフ リ ン .4.1 X 10-5 Μ
    [0140] アミデフ リ ン 1.8 X 10-5 Μ 本発明化合物としては、 （R)-(-)-3'-(2 -ァミ ノ一 1-ヒ ド πキシェチル） -4'一フルォロメタ ンスルホンァニ リ ド塩酸 塩 〔化合物番号（49B) 、 実施例 5の化^物〕 を使用した。 本発明化合物の 〔3H〕 二ブラゾシンに対する結合阻害活 性は強力で、 了 ミデフ リ ンの約 2倍、 フ Λ二レフ リ ンの約 5倍であった。 本発明化合物のぼ ,-ァド リナ II ン受容体に 対する優れた結合親和性が明白である。
    [0141] Μ. 尿道内圧及び血圧に対する作用
    [0142] 艳食条件下で体重 1.4〜3.1 kgの雄ゥサギを用いて実験 を行った。 動物をゥレタ ン（ 1.2 g /kg s. c. ) 麻酔下に 背位に固定し、 下腹部を正中切開した後、 膀胱を露出した ( 膀胱聍留尿の尿道内圧への影響を防ぐため、 強制的に膀胱 聍留尿を体外へ排出した後、 雨側の尿管にカテーテルを揷 入し、 ？ 臓から排出された尿を体外に導出した。
    [0143] 生理食塩液で滴たしたバルーンを先端に取りつけたマイ クロチップ圧ト ラ ンスジューサーを用いて、 膀胱頸部から 約 0.5〜 1 cmの近位尿道部の尿道内圧（IUP) を測定した。 また大腿動脈にポ ！] エチレンチューブを挿入し、 血圧（BP) を測定した,
    [0144] HI一 a.静脈内投与の場合
    [0145] 被験荬物を 15分簡隔で耳静脈内に投与し、 各用量におけ る尿道内圧上昇作用及び血圧上昇作用の最大反応を測定し た。 各用量における最大反 值をもとに最小二乗法を用い て尿道内圧を 150%上昇させる用量 〔IUP(BD150¾†) 〕 と 血圧を 30%上昇させる用量 〔BP(BD30 † ) 〕 を求め、 その 結果を下表に示した。
    [0146] 被联薬物の各化合物番号は、 £1下の化合物をそれぞれ表 す。
    [0147] 化合物審号（24A) (士） -3'-(2—アミ ノ一 1-ヒ ドロキ シェチル） メタ ンスルホンァニ リ ド塩酸塩
    [0148] 化合物銎号（24B) (R)-(- )-3'- (2-ァミ ノ一 1 -ヒ ド Dキ シェチル） メ タ ンスルホン了ユリ ド塩酸塩
    [0149] 化合物番号（49A) (土） -3'- (2—了 ミ ノ 一 1 -ヒ ド TPキ シェチル） - 4' -フルォロメ タ ンスルホン了二リ ド塩酸塩 〔実施例 2の化合物〕
    [0150] 化合物蕃号 9B) (R) -(-) - 3'-（2-了ミ ノ一 1-ヒ ドロキ シェチル） -4， -フルォロメタ ンズルホンァニ リ ド塩酸埴 〔実施例 5の化合物〕
    [0151] 化合物番号（49K) (R)-(-)-3' -（2-了 ミ ノ ー 1 -ヒ ドロキ シェチル） -4，-フルォロメタ ンスルホンァニリ ド · L- (+)- 酒石酸塩 〔実施例 4の化合物〕
    [0152] 化合物番号（59A) (士） - (エ リス口） -3， -(2-了 ミ ノ 一 1 -ヒ ドロキシプロ ピル） -4'一フルォロメタ ンスルホン了二 リ ド塩酸塩 〔実施例 6の化合物〕
    [0153] 化合物番号（61A) (土） -2'-フルォロ -5'- (1-ヒ ドロ キシ -2 - メチルアミ ノ エチル） メ タ ンスルホンァニ リ ド塩 酸塩
    [0154] 化合物蕃号（63A) (士） -5'- (2—了 ミ ノ ー 1-ヒ ド πキ シェチル） -2' , 4' -ジフルォロメ タ ンスルホンァニ り ド塩酸 塩 〔実施例 9の化合物〕 化合物番号（67A) <土） -4，-クロ口- 3'- (1-ヒ ドロキ シ -2—メチルア ミ ノ エチル） メタ ンスルホンァニ リ ド塩酸 塩
    [0155] 化合物番号（70A) (土） - (エ リ ス ロ）-5， -（2-ア ミ ノ ー 1-ヒ ド キシプロ ビル） -2'—フルォロメタ ンスルホンァニ リ ド塩酸塩 〔実施例 8の化合物〕
    [0156] 化合物番号（71A) (土） - ジフルォ α-5'_(1— ヒ ド aキシ -2—メチルア ミ ノ エチル） メタ ンスルホン了二 リ ド塩酸塩 〔実施例 7の化合物〕
    [0157] 化合物蕃号（73Α) (土） -3'-(2—了ミ ノ ー 1 -ヒ ドロキ シェチル） -5'-フルォロメタ ンスルホン了二リ ド塩酸塩 〔実施例 11の化合物〕
    [0158] 上記化合物番号中、 ω はラセミ体の塩酸塩を、 （Β) は
    [0159] (R〉- (-) -体の塩酸塩を、 （K) は（R)- (-) -体の酒石酸塩を、 それぞれ表し、 各数字は、 以下の化合物を表す。
    [0160] (24)は化合物 〔XX〕 、 9)は化合物 〔 I〕 、
    [0161] (59)は化合物 〔 H〕 、 （61)は化合物 〔X〕 、
    [0162] (63)は化合物 〔1Π〕 、 （67)は化合物 〔XXX〕 、
    [0163] (70)は化合物 〔IV〕 、 （71)は化合物 〔V〕 、
    [0164] (73)は化合物 C I] o 〕
    [0165]
    [0166] m-b. 十二指腸内投与の場合
    [0167] 胃直上の腹部を正中切開した後、 0.5%メチルセル口一 ス （ 0.5%MC) に懸濁した被験薬物を、 0.5m£Zkgの容量 で十二指腸内に投与し、 投与後柽時的に尿道内圧（ΙϋΡ) 及 び血圧（BP)の変化を測定し、 その結果を下表に示した。 こ の十二指腸内投与は、 動物麻酔下における消化管内投与と して、 柽ロ投与に相当するものである。 ¾4¾τ 用鼉 ■& 化率 ( % )
    [0168] (化合物 ws kff 号 投与^の v 睡、3簡 IRJ（分J) / ta / i d 10 20 30 コ ン ト ΙϋΡ ① 2.4 0.4 0.3 ロ ール BP ② 2 1 —0 8 -3 6 本発明 I UP 0 1 ③ 10 5 11 0 20 7 化合物 0.3 ④ 21.5 44.2**65.2*
    [0169] (49Β) BP 0.1 ⑤ 2.7 1.9 3.3
    [0170] 0.3 ⑥ 2.8 4.0 4.7 ァミデ IUP 1 ⑦ 0.7 0.6 8.3 フ リ ン 3 ⑧ -4.5 15,9 47.1**
    [0171] BP 1 ⑨ 2.4 一 0.1 2.2
    [0172] 3 5.8 3.7 4.1
    [0173]
    [0174] P < 0.05, ** ; P < 0.01
    [0175] (Dunnetf s method)
    [0176] IV. 急性毒性作用
    [0177] マウス （ddY 系 雄、 6〜 8週令） は 1群 4匹として、 ラ ッ ト （SD系 雄、 6〜 7週令） は 1群 &匹として使用し た, 投与前日 （16〜18時間） から始食した勤物に柽ロゾンデ を用いて、 iOmi/kgの容量で、 被験薬物を柽ロ投与した。 薬物投与後は自由に餌と氷の摂取が行える状態に戻し、 一 般症状及び死亡例の出現の有無を 2適簡観察した。 被験薬 物は 0. 5%メチルセルロース （ 0. 5% MC) を舍む生理食塩 液に懸濁して柽ロ投与した。 結果を下表に示す。
    [0178] (以下次頁）
    [0179] マウス V
    [0180] 投与量 死亡数 与量 死亡数 LD5o€ 物番化 mg/kg) (mg/kg) vmg/kg) 号合
    [0181] (24A) 1000 0 / 4 30 0 / 6
    [0182] 3000 3/4 100 1 /6 > 300
    [0183] 300 1/6
    [0184] (24B) 1000 0 /4 5 0/6
    [0185] 10 2 / 6 23.2 30 4 / 6 (10.5 100 5 / 6 〜66.9)
    [0186] (49A) 1000 0 / 4 100 0 / 6 > 500
    [0187] 500 1 /6
    [0188] (49B) 1000 0/4 500 0 / 6
    [0189] 3000 0/4 1000 0 / 6 >1000
    [0190] (4910 1000 0 / 4 100 0 / 6
    [0191] 3000 0/4 300 0 / 6 >1000
    [0192] 500 2 / 6
    [0193] 1000 1 / 6
    [0194] (59A) 100 0 / 6 > 100 (61A) 300 0 Ζ 6 > 300 (61B) 3 0 / 6
    [0195] 10 2 / 6
    [0196] 30 1 /6 36.1 100 5 / 6 (15.8 300 6 / 6 〜83.3)
    [0197] (63Α) 300 0 / 6 > 300 (67Α) 300 0 / 6 > 300 (70Α) 300 2X6 > 300 (71A) 300 0 / 6 > 300 (73Α) 100 1X6 Ca. 200
    [0198] 300 5/ 6 アミデフリジ 1000 0/4 5 0 / 6
    [0199] 3000 3/4 10 3 / 6 12.4
    [0200] 20 4 / 6 (7.8
    [0201] 30 6 / 6 〜18.4) 以上の m. 尿道内圧及び血圧に対する作用と、 IV. 急性 毒性作用を総合的に判断する。
    [0202] m- a . において化合物 〔XX〕 ( (24A)及び（24B) ) は選択性値が 1.0で臓器選択性に乏しく、 かつ （24B)は、 IV. 急性毒性で LDsc値が 23.2mgZkgとずばぬけて髙く医薬 として使用することができず本発明化合物としての資質が ない。
    [0203] 化合物 〔 I〕 （（49A)、 (49B) 及び（4910)は選択性值が最 大 6.6で、 充分の臟器選択性を有し、 かつ尿道内圧に対す る作用も最大 0.009ragZkgと充分の作用を有していてまた 急性毒性も充分に低い。
    [0204] 化合物 〔 Π〕 ((59Α)) は、 選択性値が 1.9と既存薬物で あるフ 二レフ り ンに比較して約 4倍の臓器選択性を有し、 かつ尿道内圧に対する作用も 0.044mgZl<gと充分であり、 また急性毒性も充分に低い。
    [0205] 化合物 〔X〕 （（6U)及び（61B))は、 61A の選択性値が 1.2と余り髙くない上、 61B の急性毒性がし05|>植で 36， lrag kgと非常に髙く医薬として使用することができず本発明 化合物としての资質がない。
    [0206] 化合物 〔HI〕 ((63A)) は選択性值が 2.9とフ 二レフ リ ンの約 6倍を示し、 かつ尿道内圧に対する作用も 0.065mg /kgと充分である上、 また急性毒性も充分に低い。
    [0207] 化合物 〔X XX〕 ((67A)) は選択性植が 4.2と良好な植 を示すものの、 尿道内圧に封する作用が 0.70ragZkgと既存 薬物の約 1/20しか示さないほど極端に弱いため、 毒性が低 いにもかかわらず、 本発明としての资質がない。
    [0208] 化合物 〔IV〕 ((70A)) は、 選択性値が 3.6とフユ二レフ リ ンの約 7倍を示し、 かつ尿道内圧に対する作用も 0.028 rogZkgと充分である上、 また急性毒性も充分に低い。
    [0209] 化合物 〔V〕 ((71A)) は、 選択性值が 2.1とフ： n二レフ リ ンの約 4掊を示し、 かつ尿道内圧に対する作用も 0.041 mgZkgと充分である上、 また急性毒性も充分に低い。
    [0210] 化合物 〔VI〕 ((73A)) は、 選択性值が 3.0とフ 二レフ リ ンの約 6倍を示し、 かつ尿道内圧に対する作用も 0.02 rogZkgと充分である上、 また急性毒性も充分に低い。
    [0211] 柽ロ投与時の効果をみる消化管内投与実験において、 既 存薬物ァミデフ り ンに比較して本発明化合物の代表例であ る 9B)は約 1ノ 10の用量 ほぽ同程度の尿道内圧上昇作用 を示し、 血圧上昇も柽激でかつ長時間持続していた。
    [0212] 以上の考察から、 本発明化合物として選択することがで きるものは、 以下の 8化合物である。
    [0213] (49A) (49B) (49K) (59A) (63A) (70A)
    [0214] (71A) (73A)
    [0215] [実施例]
    [0216] 以下に本発明化合物の製造に係る参考例及び実施例、 及 び本発明医薬の製造例を掲げて、 本発明を更に詳しく説明 する。 参考例 1
    [0217] (1) 5' -ァ ミ ノ - 2' -フルォ 了セ ト フヱノ ン 28g を齚酸ェチ ル 100m£とビり ジン 15. 9 に溶解し、 氷冷攙拌下、 メタ ンスルホニルクロ r; ド 23g の齚酸ェチル 50 ^溶液を加え、 室温にて 3時間反応する。 反応混合物を氷洗し乾燥後、 溶 媒を留去し、 シ リカゲルカ ラムクロマ トグラフィ ー （クロ πホルム溶出） にて精製し、 3，- 了セチル -4' -フルォロメ タ ンスルホンァニリ ド 33. 7 g を得た。 融点 120〜123 t：。
    [0218] (2) 3' -ァセチル -4，-フル才 メタ ンスルホンァニ リ ド 32g を齚酸 250m£に溶解し、 室温にて臭素 22. lg をゆつ く り滴 下し、 室温にて 3時間反応する。 反応混合物を氷水に加え、 酌酸ェチルで抽出する。 重曹水で洗浄し、 水洗し、 乾燥後、 溶媒を留去し、 ジイ ソプ σ ピルエーテルより結晶化させて、 3' - (2-ブロモアセチル） -4，-フルォ πメタ ンスルホン了二 リ ド 38g を得た。 融点 110~ 113で。
    [0219] (3) 3' - (2- プロモ了セチル） -4' -フルォロメ タ ンスルホン 了二リ ド 30g を Ν, Ν-ジメチルホルムァミ ド 200m£に溶解し、 永冷攙拌下、 ジペンジルァ ミ ン 38g の N, N-ジメチルホル厶 アミ ド溶液を加え、 室温にて 1時間反 ¾する。 反応混合物 を氷に加え、 酌酸ェチルで抽出する。 水洗、 乾燥後、 溶媒 を留去し、 ジイ ソプ π ピルエーテルより結晶化させて、 3' - (2-ジペンジル了 ミ ノ 了セチル） - 4' _フル才 πメ タ ンスル ホンァニリ ド 35g を得た。 この結晶を塩酸塩とし、 35g の 結晶を得た。 融点 185〜188 。 (0 3' -(2- ジベンジルアミ ノ アセチル） -4，-フルォ πメタ ンスルホンァニリ ド塩酸塩 10g を 100m£のメタノ一ルに懸 Sし、 5 %パラジウム炭素 l.Og を加え、 氷素圧 8気圧、 室温にて還元する。 触媒を除き、 溶媒を留去し、 析出する 結晶を攄取して、 3'-(2-了 ミ ノ ァセチル） -4，-フルォロメ タ ンスルホンァ二 り ド埴酸塩 4.6g を得た。
    [0220] 融点 177〜181t。
    [0221] 核磁気共鳴スぺク トル （DMSO-ci6)
    [0222] δ； 2.960Η, s). 4.23〜4.5(2H, in),
    [0223] 7.0〜8.0(3H， m)， 8.2〜8·9(3Η, broad),
    [0224] 9.55〜： LO.2(1 broad)
    [0225] 参考例 1の (1)〜(3)と同様にして以下の化合物を得た。 参考例 2
    [0226] 3' -(2-ジペンジルァミ ノ プロ ピオニル） -4' -フルォロメ タ ンスルホンァニリ ド
    [0227] 核磁気共鵪スぺク トル （CDC13)
    [0228] δ； 1.34(3H, d, J=6.4Hz), 3.0K3H, s)，
    [0229] 3.59(4H, B), 4.23(1H, q, J=6.4Hz),
    [0230] 6.91 〜7.52(13H, m)
    [0231] 参考例 3
    [0232] 5， -(2-ジベンジルァミ ノ ブ πピオニル） -2，-フルォ πメ タ ンスルホンァニ リ ド
    [0233] 核磁気共鳴スぺク トル （CDC13)
    [0234] 6； 1.32(3H, d, J=7.0Hz), 2.99(3H, s), 3.59(4H, d， J=3.5Hz), 4.22〜4.33(2H, ra), 7.23C13H, m) 参考例 4
    [0235] 5， -(2-ジペンジルァミ ノ ァセチル） -2' , 4' -ジフルォ口メ タ ンスルホンァニ リ ド
    [0236] 融点 168〜172 。
    [0237] 参考例 5
    [0238] 5， -（2-ペンジルメチルァ ミ ノ 了セチル）-2·， 4'-ジフルォ Ώメタ ンスルホンァニリ ド
    [0239] 核磁気共鳴スペク トル（CDC13, DMSO-de)
    [0240] δ； 2.34(3H, s), 2.95-(3H, s)，
    [0241] 3.64 ~3.98(4H, m), 7.19〜7.31 (7H， n)
    [0242] 参考例 6
    [0243] (1) 2-フルオロー 5-ニ トロ安息眷酸 60gを 300m2のメタノ ールに懸濁し、 5%パラジウム炭素 6^0g を加え、 水素圧
    [0244] 6.5気圧、 40tにて還元する。 触媒を除き、 溶媒を留去し、 析出する結晶を據取して、 5-アミ ノー 2-フルォロ安息香酸
    [0245] 42 g を得た。 融点 189〜192 t。
    [0246] 核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- )
    [0247] δ ； 6.65〜7.25(3H， m), 5.5 -7.5 (3H, broad)
    [0248] (2) 5-ァミ ノ一 2 -フルォ口,安息香酸 100g を 1.3 ^のメ タ ノ ールに懸濁し、 この中に'濃塩酸 100g をゆつ く り加え、 24時間還流攪拌する。 メダノールを留去し、 残留物を氷氷 に注ぎ、 重曹で中和し、 鏵酸ェチルで抽出する。 水洗乾燥 後、 溶媒を留去して析出言る結晶を據取し、 メチル 5-ァ ミ ノ- 2- フルォロペンゾエー ト 88gを得た。
    [0249] 核磁気共鳴スぺク トル（CDC13)
    [0250] δ ; 2.9 -3.8 (2Η, broad) , 3.92 (3Η, s),
    [0251] 6.8 〜7·3 (3Η, m)
    [0252] (3) メチル 5-ァミ ノ- 2- フルォロペンゾエー ト 50gとビ リ ジン 23.4gを酢酸ェチル 300m£に溶解し、 氷冷攙拌下、 メタ ンスルホユルク ϋリ ド 37 gを加え、 室温にて 3時間反 応する。 反応混合物を永洗し乾爆後、 溶媒を留去し、 析出 する結晶を據取する。 メチル 2-フルオロ- 5- メ タ ンスル ホニルァミ ノペンゾエー ト 72gを得た。 融点 135〜 137で。 核磁気共鳴スぺク トル（CDC13)
    [0253] 3 ； 3.02 (3H, s), 3.96 (3H, s)， 6.9 -7.9 (3H, a) ( メチル 2-フルォ -5- メタ ンスルホニルァミ ノペン ゾエー ト 72 gと水酸化力 リ ウム 49gを氷一メタノール（1:1 )40Dnigに溶解し、 還流攙拌を 2時間行う。 メタノ一ルを留 去し、 塩酸で酸性とし析出する結晶を據取し、 水洗乾燥す る。 2-フルォロ-5- メタ ンスルホニルァミ ノ安息香酸 63g を得た。 截点 203〜205 で。
    [0254] 核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6)
    [0255] δ ； 2.98 (3Η, s), 7.2 〜7.8 (3Η, ra),
    [0256] 9.82 (1H, broad s)
    [0257] (5) N， N-ジメチルホルムァミ ド 20mgに 60%永素化ナ ト リ ゥ ム 3.0gを懸濁し、 氷冷攙拌下、 ニトロメタン 8.4gをゆ つく り滴下し、 室温にて 30分閒摟拌する。 2-フルォ in - 5- メ タ ンスルホニルァミ ノ安息香酸 8.0gと Ν,Ν'-カルボ二 ルジィ ミダゾール 6.7Β を Ν, Ν -ジメチルホルムア ミ ド に溶解し、 室温にて 1時 Μ反応する。 この反応混合物を氷 冷下、 上記溶液に加え、 室温にて 2時藺摄拌する。 その後 氷水に注ぎ、 塩酸で酸性とし、 析出する結晶を濾取し、 少 重のエタノ ールで洗浄後乾燥する。 4'- フルォ ϋ-3'- (2- ニ トロァセチル） メタ ンスルホンァニリ ド 8.2 gを得た。 融点 174〜 176 ：。
    [0258] 核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-dB)
    [0259] δ ； 2.97 (3Η, 8), 5.87 (2Η, d, J=3.5Hz) ，
    [0260] 7.0 〜B, 0 (3H, ID), 9.81. (1H， broad s)
    [0261] (6) 4' - フルォ σ -3， - ( 2- ト ロ了セチル） メ タ ンスルホ ン了ニ リ ド 0.5gをメタノール 10«£に溶解し、 10%塩酸一 メタノ ール 2 m と 5 %パラジウム炭素 50mgを加え、 1気圧 の水素雰囲気下、 室温にて 21時間纔拌する。. 触媒を除き、 溶媒を留去して、 少量のエタノ ールより析出する結晶を瀘 取する。 3'-(2-ア ミ ノ アセチル） -4，-フルォロメタ ンスル ホン了二リ ド塩酸塩 0,4gを得た。 融点 179〜181 t：。 核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- )
    [0262] δ ; 2.96 (3Η, s), 4.23〜4.5 (2H, m) ,
    [0263] 7.0〜8. Q(3H， in), 8.2〜8.9 (3Η, broad).
    [0264] 9.55〜： 10.2 (1H， broad)
    [0265] 参考例 6の (1)〜(6)と同様にして、 辺下の化合物を得た。 参考例 7 3， -（2-ァ ミ ノ ァセチル） -5'-フルォロメタ ンスルホンァニ U ド塩酸塩
    [0266] 戳点 190〜200 Ό (分解） 。
    [0267] 元素分析值 （C sH n F NaO a S ' H C l として）
    [0268] 理諭值 （％) C ： 38.24 H ： 4.28 N ： 9.91
    [0269] 測定植 （％) C ： 38.04 H ： 4.15 N ： 9.66
    [0270] 核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6)
    [0271] δ ; 3.09 (3Η, s), 4.53 (2H, s),
    [0272] 7.37 (1H, dt, J=llHz, 1.5Hz),
    [0273] 7.54〜7· 68 (2H, in), 8.3〜10.6 (4H， broad)
    [0274] 実施例 1
    [0275] 3， -(2-ァミ ノ ァセチル） -4，-フルォロメタ ンスルホンァ 二リ ド塩酸塩 3g を、 メタノール 30 に溶解し、 0〜 5 t にて氷素化ホウ素ナ ト リ ウム 0.20 g を加え、 同温度で 1 時間反応する。 溶媒を留去し、 イオン交換樹脂 （Dowex-50 W-X2) を用いて遊雜塩基とし、 濃縮乾固した後、 メタノ ー ルより再結晶し、 （士） -3'- (2 -ァミ ノ— 1- ヒ ドロヰシェ チル） -4，-フルォロメタ ンスルホン了ニリ ドを 2.4g 得た。 融点 176〜： 179で。
    [0276] 実施例 2
    [0277] (土） -3'- (2-了ミ ノ - 1- ヒ ドロキシェチル） -4'-フル ォ aメ タ ンスルホン了二リ ド 2.3g を 20%塩酸一エタノ ー ルで処理し、 （土） -3'- (2 -ァミ ノ -1- ヒ ドロキシェチル ) -4，-フルォ口メタ ンスルホンァニ リ ド塩酸塩を 2.4s 得 た。 搌点 178〜： 181で。
    [0278] 元素分析楦 （CsHiaFNa03S · HC1 として） 理繪值 （％) C ： 37.96 H ： 4.96 N ： 9.84
    [0279] 測定値 （％) C ： 37.9 H ： 5.06 N ： 9.59
    [0280] 実施例 3
    [0281] 3，- (2-ァ ミ ノ ァセチル） -4' -フルォロメタ ンスルホンァ ニ リ ド塩酸塩 21g をメタノール 210«£に懸濁し、 （2R, 4 )-N-メチルカルバモイルー 4-ジシク πへキシルホスフイ ノ — 2 -ジフユ -ルホスフイ ノメチルビ口 リ ジン 50mgと ジ 一 //一ク ロ口一ビス （シクロォクタジェン） 二ロジウム （
    [0282] I ) 18m から調製した触媒、 及びト リ エチルアミ ン 19mgを 加え、 20気圧の永素雰囲気下、 50 :にて還元する。 反応混 合物を濃箱し、 イオン交換樹脂 （Dowex-50W-3(2) にて遊離 塩基と し、 （1 -(-)-3，-(2-ァミ ノ-1- ヒ ド πキシェチル） -4'-フルォロメタ ンスルホンァニ リ ドの粗製品 15.8 g を 核磁気共鳴スぺク トル （DMSO- d6)
    [0283] δ； 2,4〜2.76(2H, m). 2.92(3H, a),
    [0284] 3.9〜4.6(2H, broad), 4.65〜4.74(1H, in),
    [0285] 5.2〜5.6(1H， broad), 7.03〜7， 12 (2H, ID),
    [0286] 7.28〜7.37(1H， m)
    [0287] 実施例 4
    [0288] (R)- (-）—3，—（2-ァ ミ ノ—： l一 ヒ ドロキシェチル） -4·-フル ォロメタ ンスルホンァニ 9 ドの粗製品 15.8 g と い（+)— 酒石酸 9.6g を氷に溶解し、 エタノールを加えて析出す る結晶をとり、 水一エタノ ールより再結晶を接り返し、 (R)-(-)-3'-(2-ァ ミ ノ - 1- ヒ ドロキシェチル） -4，—フルォ 口メタンスルホンァニリ ド ♦ レ（+) —酒石酸塩 16g を得た。 融点 91〜92t：。
    [0289] 元素分析值 (C sH 13F N 203 S
    [0290] ， C 4H 606 · HaOとして）
    [0291] 理論值 （％) C ： 37.49 H ： 5.08 N ： 6.73
    [0292] 測定値 （％) C ： 37.67 H ： 5.22 N ： 6.65
    [0293] 比旋光度 [ a ]D =-5.03' (H20, c=1.033)
    [0294] 実施例 5
    [0295] (R)-(-)-3' -(2-ァ ミ ノ -： l- ヒ ドロキシェチル） —4，-フル ^口メタ ンスルホンァニリ ド · L- (+) 一酒石酸塩 2.0g を イオン交換樹脂 （Dowex-50fil - X2) を用いて遊雜塩基とし、 20%塩酸一エタノ ールで処理し、 析出結晶をとり、 （R)- (- )ー3'-(2 -ァミ ノ - 1 - ヒ ドロキシェチル） -4，-フルォ口メタ ンスルホン了ニリ ド塩酸塩 l. lg を得た。 截点 189〜： 191 Ό0
    [0296] 元素分析値 （C 3H 13F N203S ' H C 1 として）
    [0297] 理論値 （ ） C ： 37· 96 H ： 4.96 N ： 9.84
    [0298] 測定値 {%) C ： 37.85 H ： 4.96 N ： 9.80
    [0299] 比旋光度 [ a ]D =- 22.33' (H30, c=l.012)
    [0300] 核磁気共鳴スぺク トル （DMS0 -^)
    [0301] δ； 2.73〜3.07(2H， m), 2.970H, s), 5.0〜5.13(1H, m), 6.21〜6.30(1H, broad),
    [0302] 7.12 〜7.23(2H, m), 7.35〜7.45 (1H, m).
    [0303] 7.9〜8.9 H, broad)
    [0304] 実施例 6
    [0305] 3' -(2-ジぺンジルァミ ノ プロ ピオニル） -4' -フルォ口メ タ ンスルホン了ニリ ド塩酸埴 0.8g をメタノ ール 8 m£に懸 濁し、 5 %パラジウム炭素 0.08g を加え、 氷素圧 8気圧、 室温にて 15時間還元する。 触媒を除き溶媒を留去し、 結晶 0.5 g を得た。 得た結晶をメタノ ール 40η£に溶解し、 永冷 攙拌下、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 0.32 g を加え、 15分間 反応する。 反応混合物ぬ溶媒を留去し、 イ オン交換樹脂
    [0306] (Dowex - 50W 2 ) にで ί雜塩基とし、 メタノール再結晶 後、 20%塩酸一エタノールで処理、 析出結晶の、 （士） -( エ リス口）-3' -(2-ァ ミ ノ -1一 ヒ ドロキシブ口 ビル） —4' -フ ルォロメタ ンスルホンァニリ ド塩酸塩 0.27 g を得た。
    [0307] 融点 239〜241t：。
    [0308] 元素分析值 （C10H15FNC S · HC1 として）
    [0309] 理論值 （％) C ： 40.20 H : 5.40 N ： 9.38
    [0310] 測定植 {%) C ： 39.81 H ： 5.35 N ： 9.47
    [0311] 核磁気共鳴スぺク トル (DMSO-de)
    [0312] d； 0.95(3H, d, J=7.0Hz), 2.94(3H, s),
    [0313] 2.25〜2.39(1H， ra), 5.12〜5.20 (1H, broad),
    [0314] 6.24(1H, d, J=4.0Hz), 7.13 〜7.18(2H, ID),
    [0315] 7.38〜7.42(1H* m), 8.02〜8.54 (3H, broad), 9.61〜9.90(1H, broad),
    [0316] 実施例 7
    [0317] 5' -(2-ペンジルメチルァ ミ ノ ァセチル） -2', 4'-ジフルォ ロメタ ンスルホンァニリ ド 2.5g をテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 10 ^に溶解し、 氷冷攙拌下水素化ホウ素ナ ト （Jゥム 0.28 g の水 2 m£溶液を加え、 15分簡反応する。 反応混合物の溶媒 を留去し、 酢酸ェチルで抽出し、 永洗、 乾煥後、 溶媒を留 去する。 得られた （±)-5'-(2-ペンジルメチルァミ ノ - 1- ヒ ドロキシェチル） -2，， 4' -ジフルォロメタ ンスルホンァニ リ ド 2.7g をメタノ ール 90m£に懸濁し、 5 %—パラジウム 炭素 0.5g を加え、 水素圧 8気圧、 3Q :で 15時簡還元する。 触媒を除き、 溶媒を留まし、 残留物を 20%塩酸エタノ ール で処理し、 （土） - 2，， 4，-ジフルォロ -5， - (卜ヒ ドロキシ -2 - メチルア ミ ノ エチル） メタ ンスルホンァ-リ ド塩酸塩 1.25 gを得た。 融点 192〜194 ：。
    [0318] 元素分析值 （C10H14F2N203S * HC1 として） 理論植 （％) C ： 37.92 H ： 4.77 N ： 8.84
    [0319] '測定植 （％) C ： 37.98 H ： 4.80 N ： 8.79
    [0320] 核磁気共鳴スぺク トル （CDC13, DMSD-de)
    [0321] δ； 2.46(3H, s)， 2.55〜2·80(2Η, ID),
    [0322] 3.00(3H, s), 4.8！)〜 5.19 (1H, m).
    [0323] 67〜7.01(1H， m), 7.67〜7.80(1H， ra)，
    [0324] 実施例 8
    [0325] 5' -(2-ジペンジルァミ ノプ ピオニル） -2' -フルォ口メ タ ンスルホンァニ リ ド塩酸塩 2.6g を 50mのメタノ ールに 溶解し、 5%パラジウム炭素 0.26 g を加え、 氷素圧 7気 圧、 30tにて 15時簡還元を行う。 触媒を除き、 その溶液に、 氷冷攙拌下、 永素化ホウ素ナ ト リ ウム 0.41 g を加え、 窒 温で 2時閒反応する。 溶媒を留去し、 残留物をシり力ゲル カ ラムクロマ トグラフィ ー （クロ口ホルム、 メタノ ール 溶出） にて精製する。 得られた油状物を 20%塩酸ーェタノ ールで処理し、 （土） - (ェ リス ） -5'-(2-了 ミ ノ -1- ヒ ド キシプロ ピル） -2' -フルォロメタ ンスルホンァニ リ ド塩 酸塩 0.7g を得た。 融点 235t。
    [0326] 元素分析値 （C10Hl5FN2O3S · HC1 として）
    [0327] 理論惶 (%) C ： 40.2Q H ： 5.40 N ： 9.38
    [0328] 測定植 （％) C ： 40.03 H ： 5.67 N ： 9.30
    [0329] 核磁気共鳴スペク トル （CDC13, DMSO-de)
    [0330] δ； 0.93(3H, d, J=7.0Hz), 2.96(3H, s),
    [0331] 2.55〜3.28(1H, m), 4.00〜4.39 "H, m),
    [0332] 4.39〜4.50(1H, ID), 7.04〜7.48 (3H, m)
    [0333] 実施例 9
    [0334] 5， -（2-ジペンジル了 ミ ノ 了セチル）-2' , 4' -ジフルォ σメ タ ンスルホン了ニリ ド 1.8g を 35ι ^の タノ ールに溶解し、 室温攪拌下、 永素化ホウ素ナ ト リ ウム 0.16 g を加え、 同 温度で 1時間反応する。 溶媒を留去し、 酌酸ェチルで抽出 する。 永洗、 乾燥後、 溶媒を留去し残留物をシ リカゲル力 ラムク ロマ トグラフィ ー （n-へキサン、 酌酸ェチル溶出） にて精製し、 油状物 1.6g を得る。 このものを 30ίπ£のメタ ノ ールに溶解し、 5 —パラジウム炭素 160mgを加え、 永 素圧 7気圧、 30 にて 15時間還元する。 触媒を除き、 溶媒 を留去し、 残留物を 20%塩酸一エタノ ールで処理し、 （士） -5' -(2- ア ミ ノー 1- ヒ ドロキシェチル） -2，， 4'-ジフルォ口 メタ ンスルホンァニリ ド塩酸塩 0.53 g を得た。
    [0335] 融点 209〜211 ：。
    [0336] 元素分析值 （C8H13F2N 203 S - HC1 として） 理諭植 （％) C ： 35.71 H ： 4.33 N ： 9.25
    [0337] 測定植 （ ） C ： 35.73 H ： 4.59 N ： 9.01
    [0338] 核磁気共鳴スぺク トル （CDC13, DMSQ-dB)
    [0339] d； 2.57〜2.88(2H, m), 2.97(3H, s),
    [0340] 4.20(3H, s), 4.74〜4.83(1H， tn),
    [0341] 6. Π〜7.04(1H, ro)， 7.4？〜 7.75(2H, m)
    [0342] 実施例 10
    [0343] 3' -(2-ァミ ノ ァセチル） -5'-フルォ メタ ンスルホン了 二り ド塩酸塩 1.7gをメタノ ール 70«£に懸濁し、 5〜； lOt で攪拌下、 水素化ホウ素ナト リ ウム l iogを加え、 室温に て 30分間攙拌する。 溶媒を留まし、イオン交換榭脂 （Dowex -50W-X2 ) を用いて遊雛塩基とし、 メタノール一エタノー ルから再結晶して、 （±)-3'-(2-ァミノ - 1- ヒ ドロキシェ チル） -5'-フルォロメ タ ンスルホンァニリ ド 1.07gを得た。 融点 167〜169 。
    [0344] 元素分析楦 （C3H13F 203 Sとして） 理論值 （％) C ： 43.54 H ： 5.28 N ： 11.28
    [0345] 測定植 （ ） C ： 43.55 H ： 5.33 N ： 11.39
    [0346] 実施例- 11
    [0347] 実施例 10で得られた化合物 0.70gを 20%塩酸ーェタノ一 ルで処理し、 （±)-3'-(2 -了 ミ ノ - 1- ヒ ド キシェチル） -5，-フルォロメタ ンスルホンァニ リ ド塩酸塩 0.72 gを得た, 融点 183〜186 ΐ：。
    [0348] 元素分析植 （C3H 13F Na03S * HCl として）
    [0349] 理論值 （％) C ： 37.96 H ： 4.96 N ： 9.84
    [0350] 測定值 （％) C ： 37.72 Η ： 5.18 Ν ： 9.97
    [0351] 核磁気共鳴スぺク トル （QMS0-d6)
    [0352] 6； 2, 74〜3.1 (2H, m), 3.04 (3H， s),
    [0353] 4.75〜4· 88(1Η， ra)， 6.12〜6.28 (1Η， broad),
    [0354] 6.86〜7.12(3Η， η , 8·24〜8.86 H, broad) 製剤例 1
    [0355] 本発明化合物 （化合物番号（49B) ) をとり、 通常錠剤を 製造する方法を適用して、 下記のものを使用して錠剤を製 造した。
    [0356] 1錠中
    [0357] 本発明化合物 l ing
    [0358] 乳 糖 6 O ig
    [0359] ト ウモロコ シデンプン 3 0 a
    [0360] 結晶セル口ース 2 0 i ヒ ドロキシブ口 ビリレセル口ース 7 jig
    [0361] ステ了 リ ン酸マグネシウム 2
    [0362] 1 2 0 mg
    [0363] 製剤例 2
    [0364] 本発明化合物 （化合物番号（49B) ) をとり、 通常散剤を 製造する方法を適用して、 下記のものを使用して散剤を製 造した。
    [0365] 本発明化合物 2 mg
    [0366] 乳 糖 9 8 8 mg
    [0367] 舍氷二酸化ケイ素 1 O mg
    [0368] 1 0 0 0 ug
    [0369] 製剤例 3
    [0370] 本発明化合物 （化合物番号（49 B) ) をとり、 通常注射剤 を製造する方法を適用して、 下記のものを使用して注射剤 を製造した。
    [0371] 本発明化合物 1 mg
    [0372] 生理食塩液 適量
    [0373] 5 mi
    权利要求:
    Claims 請 求 の 範 囲
    1 . 次の式 〔 I〕
    ·〕 で表される化合物、
    次の式 〔Π〕
    〔 H 〕 で表される化合物、
    次の式 〔II〕
    N H S 0 a C H
    〔 I D
    N H で表される化合物、
    次の式 〔IV〕
    〕 で表される化合物、
    次の式 〔V〕
    で表される化合物、
    次の式 〔VI〕
    で表される化合物、 の上記 〔 I〕 〜 〔VI〕 の化合物で構成 される群から選択される一の化合物、 若しく はその光学活 性体、 又はこれらの薬理学的に許容される塩。
    2 . 請求項 1記載の化合物を主成分とする尿失禁治療剤。
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